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马大为:最终检验中国科研的水平要看什么?

   日期:2019-06-12     浏览:881    
核心提示:从断肠草提取的一类生物碱也许可以制成止痛药,有了紫杉醇的人工半合成,云南的红豆杉就可以免遭剥皮的厄运化学家是真正的魔术师
 从断肠草提取的一类生物碱也许可以制成止痛药,有了紫杉醇的人工半合成,云南的红豆杉就可以免遭剥皮的厄运……化学家是真正的魔术师,拥有化腐朽为神奇的力量。

2001年诺贝尔化学奖得主野依良治曾说,“化学是一门中心学科,而有机合成又在化学学科中扮演着重要角色”。令人自豪的是,在这一领域,中国科学家也正做出越来越重要的贡献。中国科学院上海有机所研究员马大为便是其中的杰出代表。

去年,马大为获得美国化学会 Arthur C. Cope 学者奖,又与另外两名化学家(四川大学冯小明教授、南开大学周其林教授)一起获得未来科学大奖“物质科学奖”。他用十年的时间发展了一类十分高效的草酰二胺型配体,使得铜催化 Ullmann 偶联反应变得容易,底物的普适性更广,催化剂的量大为减少,产率提高,成本降低,也更易于操作。

美国 Scripps 研究所化学系教授余金权曾说:“马大为发现了一个从根本上改变制药界的关键步骤,在工业界产生了上吨级的应用。我觉得这可能是目前世界上用得最多的一个反应。”

一年两大奖,可谓收获颇丰。不过,在1994年,当29岁的马大为结束国外的博士后研究,重新回到有机所时,他并没有料到,中国的科学会有这么快的发展——那时首先面对的是文革之后中国科研界青黄不接的状况。

“我一直在讲,过去三十多年,我们这一代人应该说是很幸运的。能够在我们手上把中国科学提高到现在的国际先进水平。这是30年前我们都想象不到的。我们现在可以在国际会议上和自己的同行平等对话。从这一点上来讲,我们这代人对中国科学的贡献是功不可没的。”

马大为偏好扎根下来,做专门而精深的研究。他曾说,研究非常重要的问题,即使做了十年没成,因为曾经为了这样一个大的目标而奋斗过,也是值得的。在他所在的上海有机所,多年前,就已经不用是否发表文章作为授予博士学位的“硬性标准”,反而是看重所做工作的重要性和影响力。

毫无疑问,相比几十年前,中国的科学有了长足的进步。但在快速发展中,也暴露出一些问题,如追求论文的发表数量,而忽视真正的基础性的突破或者实际的应用价值,学术界与产业界依然存在 “两张皮” 的现象,科技成果的转化链条尚待完善。

未来,化学的发展一定会给社会带来巨大的影响,比如在与人们健康密切相关的新药创制行业,随着专业人才的储备和资本力量的加入,正迎来不可多得的发展机遇——过去不敢想,没有条件做的事情今后会变得更加容易。马大为说,今后十年,中国出现具有重要国际影响的重磅炸弹类新药,并非没有可能。

如何进一步促进中国化学学科的发展,如何促进产学研的结合,如何加速新药创制,让科学家原创的想法尽快落地服务社会,在刚刚结束的未来论坛深圳技术峰会期间,就以上问题,笔者对马大为研究员进行了专访。

在5月25日的未来论坛深圳技术峰会上,马大为做新药创制的主旨演讲。(摄影:邸利会)

01 源头创新应考虑产业的需求

《知识分子》:有机化学好像是比较古老了?

马大为:有机化学实际上也就大概不到200年的历史,和其他科学门类比,还稍微年轻一点。但是因为发展的比较快,有很多问题已经解决了,比较明确,相对来讲被认为已经古老了。实际上它需要解决的问题还是非常多的。

我们现在用的东西,比如瓶子、药物、食品等,最后都要靠合成的化合物。那么,合成要怎么去发展?可能更需要考虑需求导向。比如,这个椅子的漆可能对环境不太好,那么怎么找到更好的材料去替代它,这本身就是一个重新创新的过程。如果新的漆更环保了,那又怎么去把制备的成本降低,让大家都能用得起,也是要考虑的。

我们现在使用化学合成物质时还存在比较粗犷的问题,远没达到精细的程度,这就让你重新思考,怎么通过创新去解决这些问题。实际上,相对来讲,可能科学界对这些考虑的还是比较少。

《知识分子》:绿色化学也提了很多年,你刚才提到要更精细,这已经是一个趋势了吧?

马大为:这个方向和趋势都是对的。虽然基础探索研究应该是没有限制的,但相对来讲,学术界很少去考虑做的东西能否对产业有较大影响。如果不是合成一个完全新的东西,那意味着要跟老的方法去比。要有超越,就要减少成本、排放,更容易操作,从源头上都需要在这些指标的限制下去研究。但现在好多研究者并不太注重这些问题,他可能做的东西是创新的,但按照真正实用的指标去逐个对的时候,可能发现这个方面不行,那个方面也不行,最后就造成这个东西没办法转化。

《知识分子》:国内国际上都有这样的问题?

马大为:是的,但因为我们国家现在是论文第一大国,显然大家要多考虑这个问题了。过去你做任何课题都叫创新,叫填补国内空白,为国争光,接下来应该冷下来,慢一点,做些东西能够更好地为社会发展服务,这是一个新的考量因素。

相对于国外,我们转化的比例还是小很多,这是接下来中国科技界要考虑的一个问题,就是在做源头创新的时候,应该更多地去考虑产业的需求,考虑成本压力和环境压力。

《知识分子》:是不是建立某种机制会好一点?

马大为:我不知道最好的答案是什么。但实际上一个可行的方式还是做基础研究的人多和产业界去交流。你要平时潜移默化,做得非常深,才能够了解产业的问题。偶尔去和企业座谈一下没有什么用的,因为有技术保密的问题,企业遇到的具体问题不会给你讲很详细。只有和他们变成朋友了,企业才会真心告诉你,具体的困难是什么。

这个困难,对他来讲可能是百思不得其解,但对你来讲,有可能用你的知识、能力,花点时间做一些研究,就可能解决。如果实在不行,那就是一个很大的科学问题,更需要你去深入探索了。一旦突破的话对整个产业都有帮助。

02 从长期来看,论文攀比对中国科研很不利

《知识分子》:有一些指标,比如 ESI,好多学校都看,你怎么看?

马大为:说实在的,我现在根本都不太去注意这些东西,什么ESI,千分之一引用,我都不知道怎么查,也不知道怎么统计的。作为一个科研人,你首先要考虑的是自己的研究是不是能够产生一个持续的、长远的影响,特别是能够对相关产业、社会做出更大的贡献。单单考虑发表些文章,不是说不重要,但这仅是显示成果的一个机会。发表之后需要回头来反思,自己的研究还有哪些地方可以改进,可以深入,能不能更好地融入社会,融入产业。所以一味追求这些论文指标的话,显然有点浪费时间和机会。

《知识分子》:但是这套评价指标一旦形成,比如学科评估也用,各个学校贯彻落实,怎么办?

马大为:我觉得对于学校的管理者来讲,实际上也应该有一个思考,一味去追求论文排名,并不是一个长久的方法。最终检验一个大学的水平,中国的科研水平,还要看某个领域的研究或者某项成果,它能不能对这个社会发展产生持续的、重大的影响。

《知识分子》:比如说你现在是副所长,也做科研管理,你怎么评价所里面的成绩?

马大为:我们真的是早就跳出了唯论文的评价体系,比如我们有的博士一篇文章没有发表也可以毕业,有的学生发表了几篇也有可能毕不了业。因为我们都是小同行评价,如果你的毕业论文工作量和深度不够,即使发了几篇文章,也照样不让你毕业。

但如果说这个论文工作难度很大,探索了很多问题,可能都失败了。而我们看这个过程中,整个逻辑思维还是很好的,是有挑战性的,自然而然也让学生毕业。我们一直找这样的方式,提倡大家考虑一项工作是否有持续的影响,能否对产业和社会带来更好的机会。

《知识分子》:你有没有压力?

马大为:我们也有压力。现在全国每天都有这样那样的排名。我觉得最关键还是一个单位要有点自信,不能说今天排名到第10就多好了,排名到第15了就多差了。

每个大学还是要有自信,你要去盘算我有多少比较厉害的人才,是否花了很多时间以后能够创造出一些比较重要的成果。而不是单单去为了数字而奔波。现在的攀比现象,长期来讲对中国的科研是很不利的。要是发文章,跟着热潮最容易发,但是最后你就变成替人家去包装了。很多人喜欢哪个课题热闹就去蹭一下热度,可能发表了很多文章,但过了多少年以后回想一下,发现能够在历史上留下的痕迹很有限。这对科研工作者来讲也是一个失败。

03 未来十年中国有可能产生重磅炸弹的药

《知识分子》:新药创制,这方面你提到各种有利的因素,比如CRO公司在各个环节提供了标准的测试服务,审评速度加快,过去5年有300亿的风险投资投向生物医药,有新药研发经验的人才逐渐充裕。在新药创制这样一个全链条里面,你觉得哪些环节还待提高?原创的想法是否不多?

马大为:还是要提倡有原创的想法,然后就是要有一个规范的研发流程和研究平台。新药研发最重要就是怎么选择,因为在研发过程中可能有成千上万个不同选择,有很多的标准去评价,评价之后最后要做一个选择,这东西还值不值得往下走,包括将来的风险多大,市场如何。实际上最关键的就是怎么去做决断。可这样一个决断,只有在一个很好的平台上面才能做得比较合理有效。

过去很难做到,主要是一些科研单位的科学家在做新药研发,他们看到的问题的不一定全面,有时候尽管知道自己的研究对象不太理想,但是能申请到研究经费,就继续做下去了。现在研发公司已经成为新药开发的主力军。而公司做新药研发涉及到公司生死问题,有的项目可能赚几千万或者更多,有的可能花了上千万最后是一分钱也赚不到。这样他们在项目推进过程中会非常慎重。做出的决定相对客观一些。

第二个有利的因素是,很多原来不是做生物医药的风投,也开始觉得投资这个行业是一个很好的机会。了解下来,我觉得他们现在的思路比政府的资助部门和很多公司更开放。比如他们清楚地知道这样一个行业风险很大,可能十个里边都不见得成一个,有了这种心理准备后,他们就投资几十个团队,希望有一定的成功机会。

风投也知道这个行业烧钱,但他们也有心理准备,一投就是准备投八、九年的,这样一来,资本比很多公司所做的事都超前了。

在这种情况下,很多比较懂这个行当的研发人员进入新药研发,加上资本的持续支持,就很容易做成一些事。所以我觉得中国未来十年完全有可能出重磅炸弹类的新药。我们过去30年都在渴望这样的成功,但是可以说过去30年都没机会。现在有这么多持续的投入,这么多人才的加入,我想这个行业以后绝对会有机会。

《知识分子》:落地的时候有很多方式,哪种比较好?

马大为:我觉得技术入股是比较合适的,这样能比较长远地参与新药开发的过程。对于这方面的知识产权,除非有非常明显的价值,一些制药公司和风投愿意买断。很多时候可能只有你自己知道这东西有多大价值,可能还是理想化的。那么就需要通过后续研究来评判了,所以技术入股这样一个风险共担的方式,一般比较容易推动成果的转化。

《知识分子》:自己单干可能么?

马大为:现在基本上不可能。其实我们十几年前就开始做新药研发,那时做药的成本还不太高,有时候靠国家的经费支出和投资人的一点钱,可以慢慢往前走。现在做一个药,即使是做对于毒性要求不太高的肿瘤药物,做到临床前,差不多也需要两千万的投入,进入临床的话花钱更多,所以一定要有资本的介入才能快速推进。

《知识分子》:会不会有科学家觉得很有价值,但资本没有眼光?

马大为:这是肯定有的。现在很多风投并不一定完全懂你做的东西的价值,但是他们现在主要是投人,看团队,如果大家的专业互补,起码有一个人是在制药公司待过多年的,知道整个药物研发的流程,风投就可能来投资。

04 若用AI来设计路线,一些博士可能就被替代了

《知识分子》:生物活性分子的高效合成研究,现在有哪些变化?

马大为:现在高效合成有两个方面,一是天然产物是药物研发的重要源泉。不少有重要的生物活性的天然产物还没有得到深入研发。上个世纪八十年代以前,它们的合成都局限在实验室,大家把它当成一门艺术,能够完成全合成就不容易。现在已经发展到什么程度呢?就是慢慢把全合成做到了可以实用化。

过去一个活性分子,要经过三四十步才能做出来,你可能得到一点点量就结束了,合成不可能实用。现在假如能用20步甚至15步能做好,那意义就很大了。我们可以大量地合成这个分子,深入研究它的生物活性,经过系统评价也许就可以变成新药了。把原来在象牙塔里的研究变成普通实验室或者工厂就可以合成,这实际上就是高效合成的一个理念。

现在已经有些市场上的药,可能是用了十年前,甚至二十年前的那些反应来制备的。但现在我们有了很多新的反应,新的理念,可以重新思考是不是有可能用新的方式来发展更高效的制备方法,是否有成本更低、更容易操作,更环保的方式来做合成。

另外做新药研发,每天都在合成新化合物。国内现在有几万从业人员在不停地做合成,合成的速度实际上决定了实验药物产生的速度。现在评价某个化合物的性质已经可以用通量的方法了,测试十个分子和测试一百个分子的速度几乎没有区别。但对于合成来讲,现在还基本上是一个一个分子去做的。假如有更高效的方法和思路,显然可以更快速地产生这些分子,自然而然就会加速药物发现的过程。

《知识分子》:人工智能这方面能不能谈一谈,确实是有用?

马大为:我们都不是神人,谁也没办法预测十年后会怎样。从目前的状况看,我觉得AI对研究反应和合成肯定有帮助的。

但是有机合成是一个复杂体系,变化还是非常大的,真正在用人工智能的时候,还是要靠人来控制,不断地提供一些新的概念和新的反应来充实。我们现在还在不断发展新的反应,有很多转化过程都不知道,AI显然也不知道。但人工智能有可能会提醒你,帮你去想,也不是说有个肯定的结果,但我觉得对于我们的思考是很好的帮助。最后决定可能还要靠人脑。但是这个人肯定不是一般的研究人员,比较有经验的才行。

所以,将来可能和其他行业都一样,估计AI兴起以后,比较高水平的人大概会更忙,但是会代替很多低层的、重复性的劳动,在我们合成领域可能就是这样。

《知识分子》:能不能具体说一下,哪些重复性的劳动会被代替?

马大为:目前研发公司聘一个博士毕业的和本科毕业的研究人员,人工成本差很多。制药公司过去通常用博士设计合成路线,本科毕业的研究人员来做合成实验。如果用AI来设计路线,一些博士就可以不用了。当然不是说完全不用,但是一些重复性的工作自然而然就可以被替代了。因为做药物研发,涉及的分子并不是太复杂,有很多重复的单元,可以利用类似的方法合成。

但是你要做完全创新的东西,它没有什么重复的,需要很高层次的一些研究人员进行设计。比较简单的这些路线,一般博士水平的研究人员能够想出来,但AI可能想的比较快,也比较准确。一般的博士很难想出来的,AI也能够给建议,但不一定对。最后把关的还是具有高水平的研究人员。

 
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